一种神奇的线粒体多肽被发现可延寿抗衰,

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Humanin是一种广泛存在于动物体内、诞生于于线粒体内的的多肽，它在动物中是保守的，并且具有神经和细胞保护作用。而近期，科学家们证实——Humanin多肽能够延长寿命，而且还能降低阿尔茨海默氏症等年龄相关疾病的患病风险，对调节动物和人类的身体健康和寿命非常关键。在许多物种中，Humanin多肽的水平会随着年龄的增长而下降。美国南加州大学的PinchasCohen等人在《Aging》上发表了题为“Themitochondrialderivedpeptidehumaninisaregulatoroflifespanandhealthspan”的研究论文，并揭示了这种线粒体多肽的神奇之处。发现了Humanin多肽可以延长蠕虫的寿命后，研究人员们检查了人类中年开始的人类素治疗是否能够延长小鼠的寿命。向这些雌性小鼠施用HNG不会延长寿命，但能够改善代谢参数而不会改变食物摄入量。研究小组发现，秀丽隐杆线虫中humanin的过表达可以有效延长寿命，这依赖于daf-16/Foxo信号通路。Humanin转基因小鼠具有许多与蠕虫表型重叠的表型，并且与外源性humanin处理类似，对毒性伤害的保护作用增强。每周两次，研究人员们用强效的Humanin多肽类似物——HNG治疗中年小鼠，Humanin多肽可改善代谢健康范围参数并减少炎症标记。在多种物种中，人类蛋白水平通常会随着年龄的增长而下降。但该研究显示，裸鼹鼠的衰老模型可以忽略不计，其体内的humanin水平出奇地稳定。裸鼹鼠一直是一种用于衰老研究的长寿物种，寿命可达到30岁——是其它鼠类生物寿命的10倍。此外，在百岁老人的后代中，研究人员也观察到了类似结果。他们更有可能成为百岁老人，其循环血清中的Humanin多肽水平要比年龄匹配的对照受试者高得多。之后，研究人员们还观察到人源疾病如阿尔茨海默氏病和MELAS（线粒体脑病，乳酸性酸中毒和中风样发作）患者中Humanin多肽水平降低。总而言之，这些研究首次证明了Humanin多肽与改善健康状况、延长寿命有关。神奇的Humanin多肽线粒体是衰老理论的中心，因为它们是能量和自由基的主要产生者，它们调节细胞凋亡，其功能障碍是衰老过程中观察到的生理衰退的关键。同样，在许多与年龄有关的疾病中都发现了线粒体功能障碍，尽管这是因果关系还是简单相关。此外，除了它们在能量利用和细胞存活中的作用外，线粒体基因的改变还可以增加几种模型生物的寿命，线粒体的寿命也与寿命有关。有趣的是，尽管线粒体中发现的绝大多数蛋白质是由核基因组编码的，但是线粒体具有自己独特的翻译机制和基因组，以前认为仅编码13种蛋白质。在过去的十年中，已鉴定的线粒体衍生肽（MDP）和微肽的数量呈指数增长。Humanin多肽是这种新型的线粒体衍生信号肽的第一个成员，现在包括MOTS-c和SHLP1-6。Humanin多肽最初是在针对蛋白质的筛查中发现的，这些蛋白质可保护免受阿尔茨海默氏病（AD）的侵害。自从最初发现以来，Humanin多肽在预防许多其他与年龄有关的疾病（如动脉粥样硬化和中风）中的作用已经扩大，现已产生许多有益的作用。在衰老的不同小鼠模型中，Humanin多肽的循环水平与寿命相关，并且每两周注射人源蛋白类似物HN-S14G，可延缓小鼠的认知能力下降。另一种MDP——即MOTS-c，被证明与百岁老人的寿命有关。可对毒性损伤形成保护和恢复作用Humanin多肽可抵抗许多有毒的伤害。例如，研究人员们发现Humanin多肽处理可防止酵母中致命剂量的热休克（补充图1）。为了测试Humanin多肽是否足以延长寿命，他们使用普遍存在的启动子（ife-1）和MoscI技术（Knudra，Murray，UT）生成了过表达Humanin多肽的转基因蠕虫。在将蠕虫与野生型/N2蠕虫回交6次后，检查了它们的寿命，他们发现转Humanin多肽是足以延长蠕虫的寿命（图1A）。使用上位性分析，我们发现寿命的增加取决于daf-16/FOXO基因，因为Humanin多肽的过表达不会增加daf-16（mu86）缺陷菌株的寿命（图1B）。先前已经在小鼠中显示了Humanin多肽与胰岛素/IGF信号通路的相互作用，这表明这是Humanin多肽的保守作用机制。对这些转基因蠕虫的表型分析还发现，它们的体型、体脂和生殖能力有所下降（图1C-1E）。Humanin的过表达足以延长秀丽隐杆线虫的寿命。与野生型/N2（平均寿命17.7天）相比，HN过表达显著提高了蠕虫的寿命（平均寿命19.0天）（A）。寿命的增加取决于daf-16，因为与Humanin-tg菌株杂交后，daf-16（mu86）突变体的寿命没有任何增加（平均寿命分别为15.5天和16.1天）（pB）。图1.Humanin过表达足以延长秀丽隐杆线虫的寿命。Humanin小鼠受到保护，免受毒性侵害，并对转基因蠕虫进行表型复制培育出转基因蠕虫后，研究人员使用包含CMV启动子驱动的humanin-ORF的构建体开发了转基因小鼠模型，以测试长期暴露于Humanin多肽的作用。携带人源蛋白转基因的小鼠既存活又能哺育。之前的发现中，这些小鼠中循环人源蛋白水平增加了16％。对蠕虫进行表观复制，小鼠的体长、体重和产仔数均减少（图2A–2C）。为了进一步评估HN-tg小鼠，并且由于在许多不同的实验室中都显示出Humanin多肽具有细胞保护作用，他们利用了公认的环磷酰胺毒性模型。环磷酰胺（CP）是一种化学治疗剂，可引起许多副作用，但已证明，施用Humanin多肽可预防其中的许多副作用。在对照条件下，对照组和HN-tg小鼠之间的生殖细胞凋亡没有差异，这表明生殖细胞凋亡不是这些小鼠生育力降低的原因（图2E）。图2.HN-tg小鼠对转基因蠕虫进行表型分析，并免受毒性侵害。Humanin转基因小鼠在28日龄时体长显著减少了12％（对照组为n=5，hn-tg小鼠为n=3）（A）。相同年龄的体重也减少了10.4％（对照组和hn-tg小鼠分别为26只和n=16）（B），而产仔数减少了46.5％（对照组为n=10和n=15和hn-tg小鼠）（C）。当给予环磷酰胺时，小鼠的淋巴细胞数量减少，转基因小鼠受到这种毒素的保护（每组n=6或7）（D）。类似地，当在同一只经环磷酰胺处理的小鼠中检查由生精阶段组织的生殖细胞凋亡时，Humanin多肽小鼠受到了CP诱导的细胞凋亡（E）的显著保护。对中年小鼠进行Humanin多肽治疗可改善代谢健康为了检查人源激素治疗是否可以增加哺乳动物模型的寿命和健康寿命，研究人员们从NIA获得了18个月大的雌性C57BL/6N小鼠，每两周一次给予HNG（4mg/kg，IP），一种有效的人源激素类似物。与注射对照相比，体重一直显著降低，直至老年（图3A），但在同一时期内，经HNG处理的小鼠和对照小鼠的食物摄入量均无显著差异（图3B），表明可能具有代谢作用引起疾病的治疗。在28个月大时，通过微型CT确定了此时体重没有显著差异，经HNG处理的小鼠的内脏脂肪也有所减少（图3C），皮下脂肪无变化（图3E）（N=5/组）。治疗14个月后，各组之间的寿命无显著差异（图3F）。但是，HNG治疗组的健康跨度相关参数有所改善，例如IGF-I显著下降和瘦素下降趋势（图3G，3H）。图3.中年Humanin治疗改善了小鼠的代谢健康。Humanin水平与疾病呈负相关，与寿命呈正相关在许多疾病中，线粒体DNA的拷贝数减少，并且研究人员们发现，外周血单核细胞的mtDNA拷贝数与新生儿脐带血样本中的Humanin水平之间存在相关性（图4A）。此外，在具有MELAS（线粒体肌病、脑病、乳酸性酸中毒和中风样发作综合征）突变的细胞系中，Humanin多肽水平与线粒体突变百分比呈负相关（图4B），表明人源蛋白可能是标记物随着年龄增长而发生的线粒体功能障碍。与对照组（n=4）相比，患有AD的患者（n=3）的脑脊髓液中的Humanin多肽水平显著降低（图4C）。图4.人体蛋白水平与人类线粒体健康有关。图5.人体素水平与寿命相关。编译/前瞻经济学人APP资讯组参考资料：

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