科普人类健康的头号死敌冠状动脉粥样

前　言

　　伴随人口老龄化的到来及现代生活习惯的改变，冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）已经成为人类健康的头号死敌，而冠心病的介入治疗，以其创伤小，恢复快，治疗效果好而成为越来越多的冠心病病人的首选治疗方法。

　　PTCA（Percutaneoustransluminalcoronaryangioplasty）是经皮冠状动脉腔内血管成形术的简称。PTCA一词广义上涵盖所有冠心病介入治疗方法，但狭义上人们常指传统的冠状动脉球囊扩张术（即POBA，全称为Plainoldballoonangioplasty）球囊扩张术，是目前所有冠心病介入治疗技术的基础，但是单纯球囊扩张术后（包括药物球囊），血管内膜弹性回缩会产生术后靶病变再狭窄，为降低冠状动脉的再狭窄率，常需要放置一枚或多枚支架，并长期应用抗血小板药物。所以PTCA严格意义上包括:冠状动脉球囊扩张和经皮冠状动脉支架植入治疗(percutaneouscoronaryintervention，PCI)。

发展历程

　　年,Bernard首次将导管插入动物的心脏。年，德国医生Forssmann首次将一根尿管从自己的肘静脉插入，经上腔静脉送入右心房，并拍摄下了医学史上第一张心导管胸片，开创了人类心导管技术发展的先河。在此基础上，此后先后开展了右心导管和左心导管术。年，Seldinger创立了经皮血管穿刺技术，从而结束了介入操作需要进行血管切开的历史。年，Sones在进行一次主动脉造影时，无意中将导管插入右冠状动脉，并注入了造影剂是右冠显影。这一偶然并带有危险性的事件却成为了现代冠脉介入技术的开端。年Judkins采用股动脉穿刺的方法进行了冠状动脉造影，从此这一技术在冠心病的诊断上得以进一步的发展和推广。德国的Gruentzig于年首先施行了经皮冠状动脉成形术。此后，PTCA技术从欧洲到美洲迅速被推广，适应症不断扩大。与之相关的工业产品也迅速发展，各种操作设备（如：导管、球囊）不断改进以适应不同病变的处理。年，Puol和Sigmart将第一枚冠脉支架置入人体。冠脉内支架置入术可显著减少PTCA的再狭窄，可以处理夹层和急性血管闭塞，成为冠脉介入治疗的又一个里程碑。

　　上世纪70年代，冠脉介入治疗技术传入国内，历经单纯球囊扩张、裸支架（BES）、药物洗脱支架（DES）、药物球囊（DEB）以及即将到来的完全生物可降解药物洗脱支架(BVS)时代。但是，无论是球囊扩张还是扩张之后植入支架，如若不考虑术者操作、患者的生活习惯影响和药物应用服从性是否良好，都面临着这样几个瓶颈问题:支架内血栓（急性期和晚期，急性支架内血栓多和支架贴壁不良、支架未能完全覆盖病变或者支架丝刺入斑块内核所致）、再狭窄及支架植入后对冠脉正常生理性舒张的影响（尽管该影响对患者的冠脉生理变化比较轻微）

　　自年药物洗脱支架（drug-elutingstent，DES）投入临床，经历了第一代（西罗莫司或紫杉醇药物洗脱支架）、第二代（西罗莫司或其衍生物药物洗脱支架，药物载体可降解）、第三代（西罗莫司及其衍生物（如依维莫司、佐他莫司）药物洗脱支架，拥有更细的支架金属丝和更好的生物相容性合金金属、支架涂层及药物载体均可降解或靶向精准载药技术）使支架的再狭窄率明显降低，使冠脉介入治疗又进入到一个新的纪元。

什么是冠脉介入治疗

　　冠脉介入治疗是对冠状动脉采用器械（球囊）成形或支架支撑成形，必然会对冠脉血管内膜形成损伤,那就必然导致可以预见的内膜修复（内皮再生）。如果由于损伤太重、持续太久、或者使用了血管内放射治疗等抑制内皮自然修复的措施,则再内皮化延迟,将增加晚期不良事件的发生率,即使使用双重抗血小板治疗也不能避免。西罗莫司及其衍生物和紫杉醇可以明显抑制支架置入术后局部血管中层平滑肌细胞增生,减少新生内膜形成,同时也因为抑制局部血管内皮细胞增生,延迟内皮修复,理论上增高了晚期血栓形成的风险。

　　对于冠脉介入治疗效果的评估，我们一般采用靶病变失败率（TLF）:（主要复合终点为心源性死亡、靶血管梗死、缺血导致的靶血管再次血运重建）和靶血管再次血运重建(TLR)（多和晚期支架管腔丢失有关）来评估其治疗有效性和安全性。

　　在冠状动脉支架植入成功后，除了患者再发急性心肌梗塞、心源性猝死等急性事件外，我们一般通过一段时间后（比如一年或多年）通过冠脉造影来评价冠脉再狭窄（管腔丢失），通过目测或者定量测量冠脉管腔的狭窄程度来判断是否有再狭窄发生。冠状动脉支架植入后的再狭窄率因受到多种已知和未知因素的影响而差异很大。有研究报道，金属裸支架的临床再狭窄率小于5％，与药物洗脱支架相同。这一结果不是因为支架本身有降低再狭窄的作用，而是由于入选患者多为再狭窄的低危患者。当在危险因素更广范围的人群内进行研究时，同一支架的再狭窄率的差异甚至可达4倍以上。因此，临床再狭窄率并不能客观地对不同随机试验和观察研究中所应用的支架进行评价。由于以上原因，有研究者提出了晚期管腔丢失的概念。

　　用晚期管腔丢失(LLL)间接反映再内皮化情况。一般认为,晚期管腔丢失反映的是DES抑制新生内膜形成的效果,LLL低提示新生内膜形成少。TLR是评价介入治疗效果的金标准,但其发生率低。LLL是评价支架的有效、可靠指标,可重复性强,可以标准化,与TLR相关性强。

　　但是这一概念又伴随了新的问题，那就是晚期管腔丢失（LLL）是否会诱发晚期支架内血栓？LLL低,提示新生内膜形成少,可能再内皮化程度低。此时,晚期血栓形成是否增多?综合21个随机临床试验的荟萃分析显示,置入DES后支架内血栓形成与支架内LLL并无相关性,很低的LLL并不意味着较高的支架内血栓形成风险。ENDEAVORⅢ显示,随访8或9个月,置入PES组平均LLL0.60mm,置入SES组平均LLL仅0.15mm(P0.),而复合终点(心源性死亡、Q波心梗、支架血栓)并无差异,也证实LLL与晚期支架内血栓形成无关。 　　由此可见，晚期血栓形成是多因素作用的结果,再内皮化延迟并不是主要的直接原因。

　　如前所述，单纯球囊扩张时代（包括药物球囊）和金属药物支架时代（包括裸支架和药物洗脱支架）都面临着这样几个瓶颈问题:支架内血栓、再狭窄及支架植入后对冠脉正常生理性舒张的影响。

ABSORBChina实验

　　ABSORBChina实验（完全可降解生物血管支架（BVS）时代的来临） 　　ABSORBChina研究于年7月入选了第一例患者，并于年7月开始进行造影复查。从研究设计来看，ABSORBChina研究是一项前瞻性,随机,对照试验，入选了来自中国24家中心的例患者。作为第一个全吸收式生物血管支架在中国人群中的RCT研究，对观察全吸收式生物血管支架是否同样适用于中国冠心病患者具有现实的参考价值，为AbsorbBVS（雅培）在中国获批上市提供了依据。

　　AbsorbBVS支架采用PLLA(左旋聚乳酸)构成支架平台，PDLLA(聚消旋乳酸)作为载药涂层，雷帕霉素（西罗莫司）衍生物Everolimus（依维莫司）作为抗增殖药物。同时,采用了与XIENCE系列支架相同的Multi-Link构形，经改良后具有更强的径向支撑力、更小的弹性回缩以及更长的降解过程。

　　AbsorbBVS支架在植入早期可提供与金属支架类似的支撑力防止血管弹性回缩，而且搭载了依维莫司药物抑制细胞增殖；在植入后期，通过自身降解可避免作为异物所引起的炎症反应，最大可能地避免晚期血栓事件的发生。另外，AbsorbBVS完全降解后使得靶病变血管舒缩功能的恢复成为可能，可通过机体自身生理调节扩大管腔面积，为今后再次手术等提供了可能。这些优势都是在AbsorbBVS今后替代DES中最具吸引力的。 　　随着ABSORB系列研究在全球最大的导管介入盛会TCT(美国经导管心脏介入大会)(美国旧金山)大会公布，越来越多的证据显示AbsorbBVS不劣于新一代金属药物洗脱支架。无论是在造影终点（节段内晚期管腔丢失），还是在临床终点（全因死亡、所有心肌梗死及所有再次血运重建的复合终点、主要不良心脏事件、靶病变失败）上，AbsorbBVS均可媲美金属材质EES(依维莫司药物洗脱支架)。 　　作为第一个中国人群全吸收式生物血管支架临床试验ABSORBChina，是世界范围内第一个有足够统计学把握度的、以一年晚期管腔丢失（In-segmentlatelumenloss,LLL）为主要终点的临床研究。欧洲开展的ABSORBⅡ，主要终点为3年随访时血管舒缩功能改善；ABSORBJapan，主要临床终点事件包括心源性死亡、靶血管相关的心肌梗死和/或缺血驱动的靶病变血运重建，次要终点为13个月造影节段内LLL；美国开展的ABSORBⅢ研究入选多例患者，以靶病变失败（TLF）为主要终点。ABSORB的四个研究对全吸收式生物血管支架从不同的角度，各个方面提供了充分的循证医学证据。 　　ABSORBChina试验结果显示AbsorbBVS一年节段内晚期管腔丢失不劣于XIENCE（雅培），既往研究的结果已经证实显示节段内LLL与靶病变再次血运重建（TLR）相关性好。通过这种相关性，可以推测未来大样本中AbsorbBVS的临床TLF发生率与XIENCE相似。在ABSORBⅢ的一年数据也证明了AbsorbBVS的TLR不劣与XIENCE。在ABSORB系列研究中ABSORBChina的血栓发生率是最低的。ABSORBChina的血栓发生率低于ABSORBJapan、ABSORBⅡ以及刚刚发表的ABSORBⅢ，该临床试验中造影复查率和临床复查率分别达到85％、99％，事件记录完整、规范，证明了中国临床试验的水平。并且ABSORBChina是经过TCT顶级专家慎重讨论后才从一百多个试验中脱颖而出并最终入选TCT大会发言，这证明该研究无论是从设计、执行、规范性到最终结果均十分理想。 　　ABSORB系列研究都需要持续随访5年，观察是否增加晚期事件。从理论上讲应该不会增加晚期事件，因为AbsorbBVS在三年后已完全吸收，不应该再出现支架相关的不良事件，但是这还需要通过随后时间的随访来证实。并且目前我国开展的例数还比较少，我们应综合世界范围内的研究进行荟萃分析。虽然ABSORBChina临床研究选择的是相对比较简单的病变或一些B2和C型病变，个人相信以后会在急性心肌梗死、EF＜30％、肾功能不全、严重钙化、迂曲等复杂病变中更多应用（目前支架丝更为纤细的生物可吸收支架正在国内外研制开发中）。因此未来BVS需要也必将会在更广泛的人群及病变中进行研究和应用，特别是分叉病变、闭塞病变、急性心肌梗死等复杂病变。 　　通过ABSORBChina，我们在不远的将来有望能够解决目前单纯球囊扩张时代和金属药物支架时代（包括裸支架和药物洗脱支架）所面临的这样几个瓶颈问题:支架内血栓、再狭窄及支架植入后对冠脉正常生理性舒张的影响。

　　追随着历史的脚步，我们从一个纪元跨越到一个个新的纪元，相信在不远的未来，随着科学技术进步的进步，我们会进一步加快国内应用和研究BVS的步伐，促进BVS在我国上市后研究奠定基础并广泛展开临床应用，为更多的冠心病病人带来福音。

通讯作者：王中明　高爱玲

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