OMG原来脑动脉粥样硬化与ldquo

胆固醇负荷斑块在大脑大动脉壁上积聚会造成脑动脉粥样硬化（CA），严重者会从动脉壁增厚发展为管腔狭窄，导致血流和代谢减少[1]。CA是与阿尔茨海默病（AD）发展相关的早期变化，可使发生血管性痴呆的风险提高9倍。然而，人们对于CA作用于人脑的分子效应以及如何导致痴呆症的认识有限。而且，缺乏脑动脉粥样硬化流行病学的相关资料，评估方法也难以统一，因而探究CA机制对其评估标准的建立十分必要。

今年5月，美国埃默里大学医学院的AlizaP.Wingo?等人于NatureNeuroscience杂志（IF=20.）上发表了题为“SharedproteomiceffectsofcerebralatherosclerosisandAlzheimer’sdiseaseonthehumanbrain”[2]的文章，研究以名老年个体（包括CA患者、AD患者及8种与年龄相关的病变人群）的大脑背外侧前额叶皮层为研究对象，进行了TMT定量蛋白质组学研究，鉴定到了与CA相关的一组蛋白，并且发现这些蛋白与AD有一定的相关性，进一步通过分析共有蛋白分子过程揭示了CA和AD之间具有共同的机制，为阐明两者之间的潜在因果关系提供了有力证据。

PART1

方法流程

PART2

研究结果

1.CA的蛋白质组学特征

研究者利用TMT技术对发现集的大脑背外侧前额叶皮层进行定量，共鉴定到个蛋白，并通过全蛋白质组关联分析（PWAS）共鉴定到个差异蛋白（图1a），其中，32种高丰度蛋白在少突胶质细胞特异性标记和少突胶质细胞的分化、发育及再髓鞘化途径中富集，82个低丰度蛋白在mRNA剪切和加工途径中富集（图2）。其中，51%的蛋白在复制集中被鉴定到（个蛋白质中的个），包括79个CA相关蛋白（个蛋白质中的79个）。

图1CA和AD的差异蛋白表达

图2CA相关蛋白的富集分析

利用加权基因共表达网络分析，在发现数据集中确定了31个蛋白共表达模块（图3a），有5个模块（模块3、7、9、15和17）与CA相关（图3c）。3个模块（模块3、9和17）与突触信号传导、调节和可塑性有关，2个模块（模块7和15）与mRNA剪接和加工相关，2个模块（模块3和17）为少突胶质细胞特异性标记物，2个模块（模块7和15）为神经元特异性标记物，1个模块（模块15）为星形胶质细胞特异性标记物（图3b）。

图3脑细胞类型与临床和神经病理学结果的蛋白质共表达网络分析

以上结果表明，CA与少突胶质细胞分化、发育和再髓鞘化相关性较高，与神经元和星形胶质细胞中的mRNA剪接和加工相关性较低，与突触信号传导、调节和可塑性相关性更低。并且单细胞RNA测序结果也印证了CA与少突胶质细胞分化、发育和再髓鞘化相关性较高这一结论。

2.CA和AD的共有分子过程

对AD及其标志性病变（β-淀粉样蛋白和神经原纤维缠结）进行PWAS和蛋白质共表达网络分析（图1b和3c），鉴定到23种与AD和CA显著相关的蛋白质（图1c），且48%是蛋白质共表达模块的枢纽蛋白。值得一提的是，模块3和9与AD和CA均相关，并且这两个模块在CA和AD中的丰度都较低，模块3为突触调节和少突胶质细胞特异性标记，模块9参与突触信号传导和可塑性。以上发现表明，CA可能通过降低与灰质（被检测的大脑区域）内突触信号传导、调节和可塑性方面的联系，以及促进髓鞘形成而作用于AD。同时，这一结论在蛋白质物理相互作用和细胞共定位中也得到了验证（图4）。

图4蛋白质物理相互作用和细胞共定位

3.NEFL和NEFM蛋白与CA和AD相关

先前的研究表明，在上述鉴定的23种共表达蛋白中，NEFL和NEFM是神经元重要的结构支架蛋白，在许多导致轴突损伤的病理过程中会被释放到脑脊液中[3]，并且，脑脊液或血液中的NEFL水平与AD的诊断和进展有关联。因此，研究者重点分析了这两种蛋白是否对CA具有特异性。发现集结果显示，NEFL和NEFM蛋白的丰度随着认知能力恶化程度的增加而增高（即从轻度认知损伤到AD过程中，蛋白丰度越来越高），并且，在复制集中也发现NEFL和MEFM与CA相关。但是，当调整回归模型中的CA时，NEFL和NEFM蛋白与AD之间的关联不再显著。以上结果表明，NEFL和NEFM可能通过CA影响AD。

PART3

小编总结

该文章通过TMT定量蛋白质组学分析，发现脑动脉粥样硬化与突触信号减少之间的关系，mRNA剪接与少突胶质细胞发育、髓鞘形成之间的联系；并发现与CA、AD都具有相关性的蛋白质和模块子集，表明CA与AD可能存在共同的机制。值得注意的是，CA对人脑具有蛋白质组学效应，并参与AD的发生，表明CA的脑生物标志物有望成为AD早期诊断的依据。

作者前瞻性的研究值得我们学习，其生信分析点的应用非常值得我们借鉴，例如文章利用WGCNA建立了蛋白共表达网络，把数千个蛋白与病理学特征的关联转换为数十个蛋白模块与病理学特征的关联，免去了多重假设检验校正的问题，可作为挖掘表型相关蛋白的利器。

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参考文献：[1]Qureshi,A.I.Caplan,L.R.Intracranialatherosclerosis.Lancet,-().[2]WingoAP,FanW,DuongDM,etal.SharedproteomiceffectsofcerebralatherosclerosisandAlzheimersdiseaseonthehumanbrain[J].NatureNeuroscience,,23(6):1-5.[3]MichaelK,TeunissenCE,MarkusO,etal.Neurofilamentsasbiomarkersinneurologicaldisorders[J].NatureReviewsNeurology,,14.

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