医学前沿动脉粥样硬化斑块靶向治疗时代

点击标题下「络病在线」可快速 　　编者按：随着我国经济的飞速发展，人民生活水平的极大提高，饮食结构和环境因素改变，动脉粥样硬化性心血管疾病已成为危害人类健康的“第一杀手”，其在我国的发病率呈逐年上升趋势，动脉粥样硬化心血管疾病及其并发症的防治费用已逾千亿元，严重影响我国人民健康、制约社会和经济的发展。加强动脉粥样硬化性心血管疾病及其并发症的防治已成为我国重大疾病防治的主要任务。

　　纵观现今针对动脉粥样硬化的防治策略，主要侧重于此心血管事件链的两端，即早期针对危险因素的达标以及事件发生后的治疗，而对亚临床的动脉粥样硬化斑块及其进展，即斑块的靶向治疗，尚缺乏有效的干预策略。

仅仅控制危险因素达标，还不足以抑制动脉粥样硬化的进展 　　动脉粥样硬化从早期脂质条纹到成熟的斑块，往往需要几十年的漫长病理过程，影响此过程的因素也十分众多，而综合控制多重可变危险因素已成为近半个世纪心血管疾病防治的重心，临床上也得到了较好的效果。如STENO-2研究入选的患者均为出现微量白蛋白尿的2型糖尿病患者，平均随访7.8年。该研究强调多因素全面干预，即包括调脂、降压、降糖、抗凝在内的综合治疗。 　　研究结果发现，与常规治疗相比，强化治疗(降糖、降脂及降压均达到目标值)显著降低心血管死亡风险53%，肾病风险显著降低61%，视网膜病变风险显著降低58%，这提示，积极控制多重危险因素可显著降低糖尿病合并白蛋白尿患者的大血管和微血管并发症。 　　一系列针对冠心病患者的临床荟萃分析发现，收缩压每下降10mmHg，冠心病死亡风险降低1/6；总胆固醇(TC)每下降1mmol/L，冠心病死亡风险降低1/4；而联合降压、降胆固醇和抗血小板治疗，冠心病死亡风险可降低约50%。 　　但从另外一个角度分析，虽然多重危险因素控制达标，仍有一半患者的心血管疾病进展未能控制。在控制危险因素达标后，针对动脉粥样硬化斑块的靶向药物治疗是否能进一步获益？为回答这一问题，戴维(David)教授进行了一项很有意义的临床研究，即以颈动脉粥样硬化斑块为观察目标(所有患者每年均进行颈动脉斑块总面积测量)，入选患者为年1月1日~年12月30日在卒中预防动脉粥样硬化研究中心(SPARC)就诊的患者，共例。 　　这些患者在到年之间以控制危险因素达标治疗为主。在年之后，该中心开始转变观念，不管危险因素是否达标，所有患者均接受强化治疗(包括他汀、降压、抗血小板治疗)，直至斑块稳定或出现逆转。 　　研究结果显示，在年以前以控制危险因素达标为治疗目的的阶段，仍有63%的患者动脉粥样硬化斑块(面积)在进展；而在年以后改为以治疗斑块为目的后，患者的斑块进展率迅速降低，甚至从年开始，患者的斑块开始出现逆转。 　　同样，来自美国俄亥俄州克利夫兰(Cleveland)诊所心血管内科的尼科尔斯(NichollsSJ)博士等通过汇总数项采用了血管内超声(IVUS)检查的研究，纳入例冠心病患者，评估药物治疗对冠脉斑块负荷改变的影响。结果表明，药物治疗可显著降低斑块总体积和重塑指数。 　　以上研究提示我们，动脉粥样硬化斑块的强化治疗可有效阻止甚至逆转斑块进展，从而进一步降低心脑血管事件发生风险。适合药物靶向治疗的动脉粥样硬化斑块的类型 　　针对动脉粥样硬化斑块的药物靶向治疗目的是抑制斑块进展和(或)稳定、消退斑块。以往认为，动脉粥样硬化斑块的病理进程不能逆转，但随着研究以及干预手段的不断进步，发现有一些斑块，尤其是早期的软斑块是可逆性病变。 　　来自动物以及临床研究的证据证实，包括改变生活方式和积极降脂等有效的干预措施可诱导动脉粥样硬化病变消退，但此过程十分缓慢，且消退的程度也有限。 　　血液中的单核细胞通过内皮进入内膜下吞噬脂质形成泡沫细胞，这是动脉粥样硬化形成和进展的最主要病理过程。 　　新近研究发现，动脉粥样硬化病变快速进展的细胞和分子机制主要包括：血管内皮损伤所致炎症细胞和脂质进入血管壁数量增加；斑块内单核细胞源泡沫样细胞外迁受损；动脉壁内的apoB脂蛋白水平降低、胆固醇和其他毒性脂质成分的外流减少等。 　　作为动脉粥样硬化病变成分中的最基本单元，泡沫细胞在内膜下集聚或外迁的数量变化在斑块快速消退和稳定中最为重要，这是一动态过程。当泡沫细胞集聚大于外迁，则斑块进展、不稳定，反之则消退、趋于稳定。 　　其中血管外膜新生滋养血管或淋巴管道，进入局部或邻近的淋巴结成为泡沫样细胞外迁的主要途径之一，此单核细胞源泡沫细胞表现出树突状细胞的特征。由此可见，泡沫细胞在斑块消退这一动态过程中扮演重要角色。 　　而相对于早期的软斑块，晚期成熟的硬斑块虽然斑块负荷较大，但其中的成分主要是富含胆固醇的脂核、钙化以及纤维组织，细胞成分极少，因此此类斑块快速消退的可能性极小，显然不适合进行药物靶向治疗，临床上采用介入治疗改善心肌缺血较合适；而在早期以泡沫细胞为主要病变的脂质条纹，如给予药物靶向治疗，虽能取得较好的效果，但必须考虑治疗的性价比以及长期药物治疗的副作用，对于此类病变，积极的生活方式干预控制危险因素是较好的策略。 　　研究表明，斑块的稳定性与管腔的狭窄程度并不呈正相关，相反轻至中度狭窄的病变更易于破裂，这主要取决于斑块的性质即斑块的成分组成，临床上针对此类临界软斑块，是应用药物还是介入治疗进行干预仍存在争议，如从斑块消退理论上讲，这类斑块相对于成熟晚期的硬斑块，富含更多的泡沫细胞成分，虽然不稳定，但积极干预也更易于消退，是药物靶向干预的理想靶点。动脉粥样硬化斑块靶向治疗的探索 　　研究发现，斑块内血管新生与斑块易损性及斑块破裂显著相关，与稳定斑块相比，易损斑块内新生血管密度增加2倍，而破裂斑块增加4倍。而有研究提示，消除斑块内新生血管可有效稳定易损斑块，使得抑制或消除斑块内血管新生成为动脉粥样硬化斑块靶向治疗的策略之一。 　　医院张运院士所在研究团队发表在年《欧洲心脏杂志》的一项基础研究表明，我国传统中药复方制剂通心络可抑制斑块内炎症性血管新生，增强斑块稳定性，为动脉粥样硬化斑块的靶向治疗带来了新的启示。 　　该研究结果显示，与对照组相比，通心络可剂量依赖性地抑制高脂饮食组喂养的载脂蛋白E基因敲除(apoE-/-)小鼠主动脉弓血管外膜滋养血管的增生，并显著减轻斑块负荷(与对照组相比，P0.05)。研究还表明，长期通心络干预增加斑块内平滑肌及胶原成分，减少巨噬细胞及脂质含量，降低斑块易损指数(图1)，稳定斑块。 　　此外，在机制研究中，高、中、低剂量通心络均可较对照组显著降低斑块内炎症及促血管生成因子的表达水平(P0.05)，这包括了单核细胞趋化蛋白(MCP)-1、肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-1β、IL-6、基质金属蛋白(MMP)-2、血管内皮生长因子(VEGF)-A等。 　　体外实验进一步表明，通心络通过作用于BMx/NF-κB/MAPK通路显著抑制TNF-α诱导的内皮细胞迁移、小管形成(图2)及单核细胞黏附。 　　以上结果表明，我国传统中药复方制剂通心络通过抑制炎症性血管新生有效达到了减小斑块负荷并稳定斑块的作用，其临床应用结果值得







































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