动脉粥样硬化的流行病学病理生理和发病机

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下肢动脉硬化闭塞症(arterialsclerosisocclusion,ASO)是血管外科最常见的疾病。随着老龄化的加剧，越来越多的ASO患者就诊于血管外科。临床医师对该疾病的重视程度也逐渐增加。

近期，我们将医院血管外科的李伟教授为我们带来的「下肢动脉硬化闭塞症」专辑，李伟教授从多年临床诊疗和经验积累出发，针对「下肢动脉硬化闭塞症」的流行病学、病因、病理生理、临床表现、诊断、非手术治疗、外科手术及介入手术治疗，并结合临床典型病例，做一次系统的讲解。

今天首先为大家介绍下肢动脉硬化的基础——「动脉粥样硬化的流行病学、病理生理和发病机制」。

动脉粥样硬化的流行病学全球

动脉粥样硬化相关的心血管疾病是全世界的第一死因。动脉粥样硬化导致的缺血性心脏病和中风是世界最大的杀手，每年造成超过万例死亡（图1）。

而且，随着老龄化社会的来临，人群平均寿命的提高，动脉粥样硬化的疾病患病率仍在快速增长，也带来了惊人的经济负担。

图1,年的数据显示心血管疾病是致死人数最多的事件，高达万人（图片来自于网络）中国根据《中国心血管病报告》，推算我国心血管病现患人数2.9亿，每5例死亡中就有2例死于动脉粥样硬化相关心血管病。中国动脉粥样硬化疾病负担日渐加重，已成为重大的公共卫生问题，需投入更大力度的防治与干预。动脉粥样硬化的病理生理特点

动脉粥样硬化伴随人的一生。早在怀孕36周的冠状动脉就可以发现在粥样硬化高发区域出现弥漫性血管内膜增厚变化。最早的尸检研究发现，动脉粥样硬化可能始于儿童期的脂纹形成，并随年龄增加而进展。

粥样硬化动脉壁会经历出现脂质条纹、纤维斑块、粥样斑块和继发病变的一系列病理进展（图2）。

图2，动脉粥样硬化的病理生理特点，A血管对损伤的反应；B脂质条纹；C纤维板块；D纤维帽破裂及出血后形成的复杂病灶（图片来自于网络）

脂质条纹

脂质条纹是最早肉眼可见的动脉粥样硬化病变，是动脉内膜层脂类负载的泡沫细胞的集成聚积。

脂质条纹一般局限于动脉内膜，呈现数毫米大小的黄色脂点或长度可达数厘米的黄色脂肪条纹。

脂质成分主要是胆固醇和胆固醇酯，还有磷脂和甘油三酯等。

由于脂质条纹属平坦或仅稍高出内膜的病变，故不使受累的动脉阻塞，不引起临床症状，其重要性在于它有可能发展为斑块。

纤维斑块

纤维斑块由脂质条纹进一步发展而来。

肉眼下为内膜表面出现不规则隆起斑块形成纤维帽。

显微镜下可见病灶表面大量胶原纤维，并出现玻璃样变，平滑肌细胞增生，分泌大量细胞外基质而形成纤维帽，纤维帽下面为泡沫细胞、平滑肌细胞，胆固醇则埋藏于深层。

此时病变可以突出至血管管腔，影响血流。

粥样斑块

粥样斑块由纤维斑块深层细胞的坏死发展而来。

内膜面可见灰黄色斑块，既向内膜表面隆起，又向深部压迫中膜。

切面可见斑块深部黄色或黄白色粥糜样物流出，因此得名动脉粥样硬化。

显微镜下可见纤维帽下方胆固醇结晶坏死崩解，钙盐沉积，斑块边缘肉芽组织增生，斑块底部出现肉芽组织、泡沫细胞和淋巴细胞，中膜因斑块压迫、弹力纤维破坏而变薄。

斑块在成分上有所不同，可以表现出相对松软和易碎，或者坚硬和钙化。

继发病变

在纤维斑块和粥样斑块的基础上，这些病变容易因内皮细胞被侵蚀、纤维帽破裂、钙化结节侵蚀或斑块内出血而导致临床症状。

纤维帽破裂、斑块破溃后粥样物质进入血流成为栓子，破溃处可引起出血，溃疡表面粗糙易产生血栓，附壁血栓形成又加重管腔的狭窄甚至使之闭塞。

在血管逐渐闭塞的同时，也逐渐出现来自附近血管的侧支循环，血栓机化后又可以再通，从而使局部血流得以部分恢复。

动脉粥样硬化的发病机制

动脉粥样硬化的发病机制至今尚未阐明，可能涉及许多因素，包括血管内皮功能障碍、血脂异常、炎症因素、免疫因素、斑块破裂及吸烟。主要学说有脂肪性学说、损伤-应答学说、炎症学说、血流动力学说及其他学说。

脂源性学说

血脂研究一直是生物医学研究领域最热门的领域之一，单单胆固醇研究相关的研究成果就获得了13项诺贝尔奖。血脂异常在动脉粥样硬化的发生中起着关键作用。

早期的动物实验表明，加速性动脉粥样硬化与高胆固醇饮食有关。后来世界各国的流行病学研究表明，当血清胆固醇浓度超过mg/dL(3.9mmol/L)时，动脉粥样硬化的发病率逐渐增加。

目前流行病学和遗传学证据支持，富含甘油三酯的脂蛋白与动脉粥样硬化的发生具有因果关系，特别是含载脂蛋白C3的脂蛋白。

高脂血症可因内皮细胞损伤和灶状脱落导致血管壁通透性升高，血浆脂蛋白得以进入内膜，其后引起巨噬细胞的清除反应和血管壁平滑肌细胞增生，并形成斑块；包括浸润学说，渗入学说，以及灌注学说都是在此基础上建立并互为补充的。

胆固醇在粥样硬化斑块内富含脂质的巨噬细胞(泡沫细胞)和脂核中积聚。低密度脂蛋白（LDL）的氧化修饰可通过不受调节的巨噬细胞清道夫受体促进巨噬细胞的摄取，也会促进胆固醇的加速积聚。

巨噬细胞摄取LDL-C最初可能是适应性反应，防止LDL引起内皮损伤。然而，泡沫细胞中的胆固醇积聚会导致线粒体功能障碍、细胞凋亡和坏死，继而引发细胞内蛋白酶、炎性细胞因子和促血栓分子释放。

损伤-应答学说

血管内皮构成了血液与所有其他组织之间的活性生物学界面。

动脉内的单层连续内皮构成了血液与可能致血栓的内皮下组织之间的特殊血栓抵抗层。内皮还能调节整个循环系统的张力、生长、止血和炎症。

内皮的扩血管功能障碍被广泛认为是动脉粥样硬化的第一步。血管内皮功能障碍也与动脉粥样硬化的很多传统危险因素有关，包括高胆固醇血症、糖尿病、高血压和吸烟。

血管内皮损伤可能是由于机械性干扰、暴露于毒素或感染源，或由内源性炎症信号所引起。内皮损伤促使血小板黏附，LDL和其他血浆因子聚集于内皮损伤部位。血小板释放α颗粒并刺激血管平滑肌细胞增殖迁移、增殖，并形成增厚的新生内膜从而导致动脉管腔变窄。

炎症学说

该学说认为炎症是理解动脉粥样硬化发生机制的核心。最早的组织学观察发现，动脉粥样硬化病变中有炎症表现。

支持炎症在动脉粥样硬化发生机制中有重要意义的证据是，提示全身炎症加重或减轻的标志与动脉粥样硬化风险有关。

动脉壁细胞和参与动脉粥样硬化形成的血液巨噬-单核细胞在一定条件下均可合成分泌多种细胞因子、炎性物质和生长因子。

其中涉及的很多分子包括：单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)；胞间黏附分子-1(ICAM-1)，巨噬细胞集落刺激因子和粒-巨噬细胞集落刺激因子，CD40配体，IL-1、IL-3、IL-6、IL-8和IL-18；肿瘤坏死因子α等。

血流动力学说

动脉粥样硬化好发于冠脉弯曲处、动脉分支和分叉处，这表明血流改变和剪应力低可能参与了动脉粥样硬化的发生。

在血流动力学发生变化的情况下，如血压增高、动脉分支形成特定角度、血管局部狭窄所产生的端流和切应力变化，使动脉内膜内皮细胞间的连续性中断，内皮细胞回缩，从而暴露内膜下的组织。

此时血小板活化因子激活血液中的血小板，使之粘附、聚集于内膜上，形成附壁血栓。血小板可释出包括巨噬细胞释出的上述各种因子在内的许多细胞因子。这些因子进入动脉壁，也对促发粥样硬化病变中平滑肌细胞增生起重要作用。

其他学说

其他如病毒学说、受体缺失学说、癌基因学说、遗传关联等理论，也从不同的角度阐述了动脉粥样硬化的发生发展过程。

应该说，动脉粥样硬化的复杂病理生理过程很可能不是由单个基因或少数几个基因所致。此外，环境因素及其与基因的相互影响，也可能参与其中。在一般人群中，脂质代谢、炎症和血栓形成通路中的很多基因都有遗传多态性。

因此，动脉粥样硬化各种主要危险因素最终都损伤动脉内膜，而粥样硬化病变的形成是动脉对内膜损伤作出的炎症—纤维增生性反应的结果。

-END-作者介绍HDFF

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